Tmavovlasý herec ženy fascinuje odjakživa. Jedna z fanynek byla dokonce zatčena před jeho domem kvůli stalkingu a byla jí nařízena psychiatrická léčba. Na prášky z něho byly i jiné. 

Rodák z Evanstonu ve státě Illinois má mezi předky nejen Američany, ale také Iry. Matka byla učitelka matematiky a vášnivá politická aktivistka, otec vlastnil filmovou produkční společnost a také hrál. Zřejmě to bylo příčinou, že se z Johna Paula Cusacka (53) a všech jeho čtyř sourozenců Ann (58), Joan (57), Billa (56) a Susie (49) stali rovněž herci. John vystudoval místní střední školu a na rok zakotvil na Newyorské univerzitě – přesně tak dlouho trvalo, než ho vyhodili. Hoch z rodiny posedlé herectvím nehodlal ztrácet čas studiem, chtěl hrát. To už měl za sebou roličku v komedii pro pubescenty Třída. „Bylo mi šestnáct, moc si toho nepamatuju. Pár rolí jsem dostal prostě proto, že jsem byl na správném místě ve správný čas, byl jsem mladý herec, který měl za sebou nějaký trénink, a v té době byly filmy o děckách v módě,“ vzpomíná. Z okrajových rolí šplhal závratnou rychlostí k těm hlavním, k čemuž jej předurčovala v neposlední řadě skutečnost, že byl pro divačky neodolatelný. První velkou seriózní úlohu získal v krimi dramatu Švindlíři z roku 1990. Zahrál si tu podvodníčka Roye, jenž podléhá vlivu matky, rovněž podvodnice. Poté zaujal režiséra Woodyho Allena (84), který mu svěřil menší roli studenta Jacka v thrilleru Stíny a mlha. Brzy poté, v kriminální komedii Výstřely na Broadwayi, získal Cusack titulní úlohu mladého divadelního autora, který, aby prosadil svou novou hru, přijme pomoc bohatého mafiána. Natočil více než šedesát filmů nejrůznějších žánrů, proto je nezařaditelný do jakéhokoli šuplíku.